Khác với 3 lần đăng quang vô địch Grand Slam tại Giải Úc mở rộng, Roland Garros, Wimbledon trong năm 2021, tay vợt 34 tuổi người Serbia đã để thua đến 3 ván đấu sau 4 lượt trận để giành tấm vé vào tứ kết US Open 2021 dù lọt vào nhánh đấu không quá mạnh. Cũng tại vòng đấu này, Djokovic mới thực sự chạm trán đối thủ mạnh, nằm trong tốp 10 thế giới.
Tuy thành tích không quá xuất sắc song tại giải đấu kỳ này, người hâm mộ dễ dàng nhận ra lối chơi của Djokovic có nhiều thay đổi kể từ sau thất bại tại Olympic Tokyo 2020. Không hừng hực khí thế đàn áp đối phương ngay từ đầu, tay vợt số 1 thế giới chậm rãi bắt nhịp trận đấu, dò xét đối thủ rồi sau đó mới tung đòn quyết định ở thời điểm quan trọng để giành chiến thắng chung cuộc. Đấu pháp này giúp Nole ít tốn sức và hạn chế chấn thương đáng tiếc khi thi đấu.
Tại tứ kết, Djokovic sẽ chạm trán tay vợt 25 tuổi người Ý hạng 8 thế giới Matteo Berrettini. Hạt giống số 6 tại US Open 2021 chính là "bại tướng" của Djokovic ở trận chung kết Wimbledon 2021 diễn ra tại thủ đô London - Anh hồi tháng 7 và tứ kết Roland Garros 2021 cách đây 2 tháng tại thủ đô Paris nước Pháp.
Một năm trước, Djokovic đã bị loại khỏi US Open 2020 vì vi phạm quy tắc ứng xử. Không kiềm chế được bản tính nóng nảy lúc đó, tay vợt số 1 thế giới đã đánh bóng vào người nữ trọng tài dây khiến cô gục ngã và chấn thương. Hành động bột phát của Djokovic được cho là không cố ý nhưng anh vẫn bị truất quyền thi đấu và nhận án phạt nặng ở giải đấu năm ấy.
Sau biến cố đó, Djokovic trở lại thi đấu hứng khởi ở mùa giải 2021 và san bằng kỷ lục 20 Grand Slam của Roger Federer lẫn Rafael Nadal. Giờ đây, Djokovic chỉ cần 3 trận thắng nữa để đăng quang US Open 2021, phá kỷ lục về danh hiệu đơn Grand Slam, trở thành tay vợt nam thứ 3 trong lịch sử vô địch 4 giải Grand Slam khác nhau trong cùng một năm.
Tuy nhiên, chặng đua nước rút đến danh hiệu US Open thứ 4 trong sự nghiệp của Nole sẽ không dễ dàng. Nếu vượt qua Berrettini, Djokovic nhiều khả năng chạm trán đương kim vô địch Olympic Alexander Zverev ở bán kết và đối đầu tay vợt số 2 thế giới người Nga Daniil Medvedev ở chung kết.
